174-175

Метаболизм липидов

Биосинтез холестерина

Холестерин - важная составная часть клеточных мембран животных клеток (см. с. 218). Суточная потребность в холестерине (1 г) может в принципе покрываться за счет биосинтеза. При смешанной диете примерно половина суточной нормы холестерина синтезируется в кишечнике, коже и главным образом в печени (примерно 50%), а остальной холестерин поступает с пищей. Значительная часть холестерина включена в липидный слой плазматических мембран. Большое количество холестерина расходуется в биосинтезе желчных кислот (см. с. 306), часть выделяется с желчью. Ежесуточно из организма выводится примерно 1 г холестерина. Очень небольшая часть холестерина используется для биосинтеза стероидных гормонов (см. с. 364).

А. Биосинтез холестерина

Биосинтез холестерина, кап и всех изопреноидов, начинается с ацетил-КоА (см. с. 58). Углеродный скелет С₂₇-стерина строится из С₂-звеньев в длинной и сложной последовательности реакций. Биосинтез холестерина можно разделить на четыре этапа. На первом этапе (1) из трех молекул ацетил-КоА образуется мевалонат (С₆). На втором этапе (2) мевалонат превращается в 'активный изопрен', изопентенилдифосфат. На третьем этапе (3) шесть молекул изопрена полимеризуются с образованием сквалена (С₃₀). Наконец, сквален циклизуется с отщеплением трех атомов углерода и превращается в холестерин (4). На схеме представлены только наиболее важные промежуточные продукты биосинтеза.

1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел (подробно см. рис. 305), однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента А с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерину (см. ниже). На этом важном этапе путем репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счет взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента; инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу.

2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счет декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат, который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды (см. рис. 59).

3. Образование сквалена. Изопентенилдифосфат подвергается изомеризации с образованием диметилаллилдифосфата. Обе С₅-молекулы конденсируются в геранилдифосфат и в результате присоединения следующей молекулы изопентенилдифосфата образуют фарнезилдифосфат. При димеризации последнего по типу 'голова к голове' образуется сквален. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон (см. с. 58).

4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, С₃₀-стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом Р450, отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт - холестерин.

Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идет за счет энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Η⁺. Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента А, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.