188-189
Метаболизм нуклеотидов
Деградация нуклеотидов
Нуклеотиды принадлежат к наиболее
сложным метаболитам. Их биосинтез требует много времени и высоких затрат энергии
(см. с. 190). Поэтому понятно, что нуклеотиды не полностью разрушаются, а по
большей части снова участвуют в синтезе. Прежде всего это относится к пуриновым
основаниям аденину и гуанину, В организме высших животных около 90% пуриновых
оснований снова превращаются в нуклеозидмонофосфаты, связываясь с
фосфорибозилдифосфатом (PRPP) (ферменты [1] и [2]). Участие пиримидиновых
оснований в ресинтезе весьма незначительно.
А. Деградация
нуклеотидов
Распад пуринов (1) и пиримидинов (2)
протекает различными путями. В организме человека пурины распадаются до мочевой
кислоты и в такой форме выводятся с мочой. Пуриновое кольцо при этом остается
незатронутым. Напротив, кольцо пиримидиновых оснований (урацила, тимина и
цитозина) разрушается до небольших фрагментов, которые снова включаются в
метаболизм или могут выводиться из организма (подробнее см. на с.
407).
Гуанозинмонофосфат [ГМФ (GMP), 1]
распадается в две стадии до гуанозина, а затем - до гуанина (Gua).
Гуанин дезаминируется с образованием другого пуринового основания, ксантина.
В наиболее важном пути распада аденозинмонофосфата [АМФ (AMP)]
нуклеотид дезаминируется с образованием инозинмонофосфата [ИМФ (IMP)].
Из ИМФ, аналогично распаду ГМФ, образуется пуриновое основание гипоксантин.
Один и тот же фермент, ксантиноксидаза [3],
превращает гипоксантин в ксантин, а ксантин - в мочевую кислоту. На каждой
из этих стадий реакции в субстрат вводится оксогруппа окислением молекулярным
кислородом. В качестве другого продукта реакции образуется токсичный пероксид
водорода (Н2О2), который удаляется пероксидазами.
У большинства млекопитающих мочевая
кислота разрушается в результате раскрытия кольца под действием уриказы с
последующим выведением из организма образующегося аллантоина. В организме
приматов, в том числе человека, аллантоин не образуется, а конечным продуктом
катаболизма пуринов является мочевая кислота (как у птиц и многих
рептилий). У большинства других животных деградация пуринов приводит к
аллантоиновой кислоте или мочевине и глиоксилату.
При разрушении пиримидиновых
нуклеотидов (2) важными промежуточными соединениями являются свободные
основания урацил (Ura) и тимин. Оба соединения распадаются
одинаковым способом: пиримидиновое кольцо сначала восстанавливается, а затем
гидролитически расщепляется. На следующей стадии при отщеплении СО2 и
NH3 в качестве продукта распада урацила образуется β-аланин,
дальнейшая деградация которого приводит к ацетату, CO2 и
NH3. Аналогичным образом из β-аминоизомасляной кислоты,
продукта распада тимина, образуются пропионат, CO2 и NH3
(см. рис. 407).
Б. Гиперурикемия
Важно отметить, что у человека расщепление пуринов заканчивается
уже на стадии мочевой кислоты. Мочевая кислота в противоположность аллантоину
очень плохо растворима в воде. При избыточных количествах или нарушении
катаболизма повышается концентрация мочевой кислоты в крови (гиперурикемия)
и как следствие этого происходит отложение кристаллов мочевой кислоты в органах.
Отложение мочевой кислоты в суставах является причиной сильных болей при подагре.
В большинстве случаев гиперурикемия связана с нарушением выведения мочевой кислоты
почками (1). Неблагоприятным фактором является
высокое содержание пуринов в пище (например, мясная диета) (2).
Редкое наследственное заболевание синдром Леша-Найхана связано с дефектом
гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы (схема А,
фермент [1]). В этом случае нарушение кругооборота
пуриновых оснований приводит к гиперурикемии и тяжелым неврологическим расстройствам.
Для лечения гиперурикемии применяют аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы.