Гормоны. Липофильные гормоны
Механизм действия липофильных гормонов
А. Механизм действия липофильных
гормонов
К липофильным сигнальным веществам
принадлежат все стероидные гормоны, тироксин и ретиноевая кислота. Местом
действия этих биорегуляторов являются ядра клеток-мишеней.
В крови липофильные гормоны обычно
бывают связаны с транспортными белками крови. Однако через плазматическую
мембрану проникает лишь свободный гормон. В цитоплазме или в клеточном ядре
гормон взаимодействует со специфическим рецептором.
Рецепторы гормонов принадлежат к
группе редких белков. Они присутствуют в клетках-мишенях в количестве 103
- 104 молекул на клетку и вместе с тем характеризуются высоким
уровнем сродства к гормону (Кd = 10-8 -
10-10 М) и высокой избирательностью. Связывание гормона влечет
за собой конформационную перестройку молекулы рецепторного белка,
сопряженного с другими белками, диссоциацию с освобождением от
белков-ингибиторов, в частности от белка теплового шока (hsp90), и
образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК (DNA).
Ключевой стадией процесса гормональной
регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса с
двунитевой ДНК. Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые
носят название гормон-респонсивные элементы [ГРЭ (HRE)]. Это короткие
симметричные фрагменты ДНК (палиндромы, см. рис. 255), которые выполняют функции
усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции (см. с. 242). На схеме
приведен ГРЭ для глюкокортикоидов (n - любой нуклеотид). ГРЭ для других гормонов
имеют несколько иную нуклеотидную последовательность, что существенно важно для
сохранения специфичности гормонального действия. Каждый гормон-рецепторный
комплекс узнает собственный участок связывания и инициирует транскрипцию лишь
одного контролируемого этим участком гена. Связывание димеров рецептора с ГРЭ
ведет к стимуляции, реже - к ингибированию, транскрипции соседних генов. Так,
действие гормона в течении нескольких часов приводит к изменению уровня
специфических мРНК ключевых белков клетки.
Б. Рецепторы липофильных
гормонов
Рецепторы липофильных сигнальных веществ
во многом сходны, так как принадлежат к одному семейству белков. Молекула
рецепторного белка включает несколько доменов. имеющих различные размеры
и выполняющих разные функции. В молекуле имеется регуляторный и
ДНК-связывающий домены, а также небольшой сайт-специфичный и
гормонсвязывающий домены. Наибольшая степень гомологии между рецепторами
наблюдается в области ДНК-связывающего домена. В этом домене содержатся
повторяющиеся фрагменты, богатые остатками цистеина. Цистеин может
координационно связывать ионы цинка и, следовательно, образовывать цинковые
кластеры.
Наряду с рецепторами стероидных
гормонов, тироксина (и других тиреоидных гормонов) и ретиноевой кислоты
семейство цинксодержащих белков включает вирусный и клеточный онкоген
erb-A, рецептор экологически опасного токсина диоксина и множество других
белков, лиганды которых пока не идентифицированы.
С помощью химического синтеза получают
вещества, не идентичные гормонам, но обладающие свойством связываться с
рецепторами. Синтетические лиганды, вызывающие тот же эффект, что и природные
гормоны, называются агонистами гормонов. Например, синтетическим путем
получены оральные контрацептивы, агонисты эстрогенов и прогестерона. Лиганды,
которые связываются с рецептором, но не вызывают биологического эффекта, носят
название антагонистов, т. е. антагонисты блокируют действие эндогенных
гормонов. Антагонисты гормонов находят применение в терапии опухолей. Для того
чтобы оценить, является ли данная опухоль гормонозависимой и будет ли она
чувствительна к действию антагонистов, необходимо на пробе ткани определить
уровень экспрессии гормональных рецепторов.