Молекулярная генетика
Антибиотики
А. Антибиотики: общие
сведения
Антибиотики - вещества, синтезируемые
микроорганизмами и подавляющие размножение бактерий и других микробов, а также
вирусов и клеток. Сегодняшнюю медицину невозможно представить себе без
антибиотиков. Вещества, которые подавляют размножение бактерий, называются
бактериостатиками (в случае грибов - фунгиостатиками); о веществах,
убивающих бактерии, говорят, что они обладают бактерицидным (или
фунгицидным в случае грибов) действием, большинство антибиотиков
продуцируются микроорганизмами, прежде всего из рода актиномицетов
(Streptomyces spp.) и определенными грибами. Однако существуют и
синтетические антимикробные вещества, такие, как сульфаниламиды и ингибиторы
гираз.
На схеме показаны некоторые из наиболее важных а терапевтическом
отношении антибиотиков и места их действия в бактериальном метаболизме. Так
называемые интеркаляторы, например рифамицин и актиномицин
D, встраиваются в двойную спираль ДНК и тем самым препятствуют репликации
и транскрипции (см. схему Б). Поскольку ДНК имеет
в основном одинаковую структуру во всех клетках, интеркаляторы токсичны и для
эукариот, поэтому их применение в качестве цитостатиков ограниченно только вполне
определенными случаями (см. с. 388). Синтетические ингибиторы
ДНК-топоизомеразы II (см. с. 238), так называемые ингибиторы
гираз, воздействуют на репликацию и тем самым подавляют репродукцию бактерий.
Большая группа антибиотиков является ингибиторами трансляции (3),
т. е. воздействует на рибосомы. К этой группе относятся тетрациклины -
антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении возбудителей многих
заболеваний. Аминогликозиды (из которых наиболее известен стрептомицин)
воздействуют на все фазы трансляции. Эритромицин нарушает нормальную
функцию большой рибосомной субчастицы, в то время как хлорамфеникол, одно
из немногих природных нитросоединений, ингибирует пептидилтрансферазу. Наконец,
пуромицин имитирует аминоацил-тРНК, вызывая тем самым преждевременную
терминацию элонгации. Группа β-лактамных антибиотиков (4,
на схеме справа внизу), наиболее известными представителями которой являются
пенициллины и цефалоспорины, продуцируется плесенью рода Penicillium.
Для них характерно наличие в структуре реакционноспособного β-лактамного
кольца. Наиболее часто эти антибиотики используются для подавления грамотрицательных
микроорганизмов, у которых они ингибируют синтез клеточных стенок (схема В).
Первыми полностью синтетическими антибиотиками были сульфаниламиды (на
схеме справа вверху). Они являются аналогами п-аминобензойной кислоты
и воздействуют на синтез фолиевой кислоты, предшественника кофермента ТГФ (см.
с. 110). Транспортные антибиотики (на схеме в центре
вверху) действуют подобно ионным каналам. Их встраивание в цитоплазматическую
мембрану ведет к потере ионов, что вызывает гибель бактериальных клеток.
Б. Интеркаляторы
Действие интеркалятора (см. также с. 388)
показано на примере комплекса дауномицин-ДНК. Две молекулы дауномицина
(окрашены в красный цвет) встраиваются в двойную спираль ДНК (окрашена в синий
цвет). Кольцевая система антибиотика встраивается между парами оснований G/C
(внизу), в то время как углеводная часть занимает малую бороздку ДНК. Это приводит
к локальному изменению структуры ДНК, что влечет за собой ингибирование репликации
и транскрипции.
В. Пенициллин как 'суицидный
субстрат'
Мишенью β-лактамных антибиотиков
является фермент мурамоилпентапептид-карбоксипептидаза, который важен для
образования поперечных связей в стенках бактериальных клеток. Антибиотик имеет
структуру, аналогичную структуре субстрата этого фермента (пептид в С-концевой
последовательностью D-Ala-D-AIa). Он обратимо связывается в активном центре
фермента таким образом, что β-лактамное кольцо оказывается в непосредственной
близости от активного остатка серина. Затем нуклеофильное замещение приводит к
образованию устойчивой ковалентной связи между ферментом и ингибитором, блокируя
активный центр. Потеря ферментом активности ведет к образованию измененных
клеточных стенок и гибели делящихся бактерий.